- 揭秘大脑为何这么皱 为精神疾病诊治开路
重点提要
-大脑皮质就是脑部最外层有着弯曲皱折的部份，与人类的感知、思想、情绪和行为等高层次心智有关。
-复杂的皱折让表面积增大的皮质可以装入内部表面积有限的头颅里。
-最新发现显示，皮质上的隆起和沟壑是因皮质内神经纤维的拉力所造成的。
-健康人和罹患源自胚胎发育时期的脑疾病(例如自闭症)患者的大脑皮质外观不同，这些形状差异显示患者各个脑区间的联系也和正常者有别。
第一眼看到人类大脑，我们首先会注意到的就是那纵横交错的隆起和沟壑，这些有着弯曲皱折的胶状组织即为大脑皮质(又称为灰质)，约2~4毫米厚，里面布满了神经元，负责调控认知、思想、情绪和行为。其它脑部较大的哺乳动物，像是鲸、狗和人类的近亲大猿，也都有纹路独特的皮层皱折，脑部较小的哺乳动物和其它脊椎动物，脑部外观则较平滑。这些拥有大型脑部的哺乳动物在演化过程中，皮质大幅扩增，事实上，如果把人类的大脑皮质铺平，它的面积相当于一个特大号披萨，是头颅内部表面积的三倍，因此人类和其它“脑大”的物种，要把皮质塞进头颅的唯一办法就是“折迭”。
这些折迭并不像将纸揉起来一样随便，每个人都循着一定的模式。这些折迭原先是怎么发生的？折迭产生的形态是否透露了脑的功能？新研究显示，在胚胎发育期间，神经纤维网络会将柔软的皮层拉扯出特定形状，并且终生维持着，如果神经网络在发育期间出错，或之后因中风或创伤受损，就会对脑的形状和神经传讯造成深远的影响，因此这项发现可引领诊断和与疗一些精神疾病的新策略。
神经纤维的拉力造成皱折
几百年来，科学家不断思索着脑部复杂的形状。19世纪初期，德国医生高尔(Franz Joseph Gall)提出从脑和头颅的形状可看出一个人的智力和个性的观念，这个理论又称为颅相学(phrenology)。尽管没有科学证据支持，这个影响深远的观念却让科学界开始搜集并研究“罪犯”、“变态”和“天才”的脑。到了19世纪后期，瑞士解剖学家西斯(Wilhelm His)提出假说，认为脑的发育受到一连串物理力量的引导。英国博物学家汤普森(D'Arcy Thompson)根据这个学说指出，不管是生物或无生命物质，许多结构都是物理性自我组织的结果。
这些早期学说虽然诱人，但最后却日渐式微。人们认为颅相学是伪科学，在现代遗传理论下，以生物物理来了解脑结构的方法相形失色，不过最近科学家使用全新的脑造影技术，并以先进的计算机分析为辅，反倒为19世纪的那些旧观念提供了一些新鲜的证据。
1997年起，有一些线索指出西斯和汤普森有关大脑构造的想法并没有错。美国圣路易华盛顿大学的神经生物学家范艾森(David Van Essen)在《自然》上发表了一个假说，指出那些连结大脑皮质不同区域、负责讯息传递的神经纤维，会对这层胶状组织造成一些微弱的拉力。在人类胚胎发育的前六个月，大脑皮质都维持平滑，新生神经元会伸展出细长的轴突(axon)，钩住位于皮质其它区域内的目标神经元的树突(dendrite)，然后系缚在一起，当皮质扩增，轴突像橡皮筋一样拉得又长又紧；到了怀孕中期尾声，神经元继续形成、移动并建立连结，大脑皮质也开始折迭；到了出生时，皮质已大致发展完全，也有了典型的皱折外观。
范艾森认为，大脑皮质上两个区域间有许多轴突相连，在发育期间会因为系缚的轴突产生拉力而拉近，形成隆起的脑回(gyrus)；相对的，连结较弱的区域就会被拉开，分隔在脑沟(sulcus)的两侧。
现代科技可追踪神经线路，以检查皮质上这些神经传讯系统是否也是雕塑脑部外形的主因。根据简单的机械模型，如果每根轴突会产生微弱的拉力，两个联系紧密的区域间，其所有轴突结合起来的力量可以强到拉直路径。利用称为逆向追踪的方法，将染料注射到皮质的某个区域内，染料就会从轴突末端吸收、进入神经元，反向运送回细胞本体，而得知有哪些区域会伸出轴突到注射区域。此外，这个方法还可显示出这个区域与外界的联系有多密切，以及这些轴突路径的曲直。我们以逆向追踪法研究恒河猴的许多神经连结之后发现，如同我们的预测，大部份轴突路径都呈直线或略微弯曲，而且连结越密集，路径也越直。
神经连结的雕塑能力从人类左、右脑半球语言区的形状差异即可明显看出。举例来说，侧脑沟(Sylvian fissure)这条深沟隔出前、后语言区，但左脑的裂沟比右脑的裂沟浅多了，这种不对称现象可能与弓形束(arcuate fascicle)的结构有关，这条粗大的神经束沿着裂沟连接了前、后语言区。根据这项观察以及多数人语言主要依赖左脑的事实，我们在2006年发表的论文中假设左脑弓形束的神经纤维比右脑来得密集。之后有几个脑造影研究证实了左、右脑神经束密度的不对称性。根据理论，较粗的纤维束应该会产生较强的拉力，因此左脑的弓形束应该较右脑直，这点仍有待验证。
从巨观皱折到微观结构
机械性张力不仅雕塑了大脑皮质的巨观特征，也影响了皮质的层次结构。大脑皮质就像多层蛋糕，是由层层细胞堆栈出来的。大部份区域有六层细胞，每一层的厚度和组成都不同。举例来说，主要感觉皮质区的第四层比较厚，控制自主运动功能的皮质区第五层比较厚，而皮质联合区(支持思考和记忆等功能的区域)则是第三层比较厚。
100多年来，科学家利用这种层次结构的差异将皮质划分出不同的特化区，最著名且沿用至今的是德国解剖学家布洛德曼(Korbinian Brodmann)所绘制的大脑皮质图。而皮质的折迭则会改变细胞层的相对厚度，就像弯折一迭海绵一样，在隆起的脑回，顶层皮质伸展变薄，在凹陷的脑沟处，顶层皮质挤压变厚，而底部细胞层的情形则刚好相反。
根据这些观察，有些科学家认为，虽然细胞层和神经元会伸展或被挤压，但皮质总面积和所含的神经元数目是相同的。若是如此，较厚的区域(像是脑回底部细胞层)的细胞数会少于较薄的区域。这个称为等容积模型的学说认为，在胚胎发育期间，神经元先迁移到皮质，然后皮质才开始折迭，这就好比我们折迭一袋米，袋子的形状改变，但它的容量和里面的米粒数在折迭前后都是一样的。
但是我们对恒河猴前额叶皮质区神经元密度的研究却显示，等容积模型是错误的。利用额叶样本得到的估计值，我们认为脑回底部和脑沟底部的神经元密度是相同的，由于脑回底部细胞层较厚，单位面积中脑回底层的细胞数还多于脑沟底层。
我们的发现指出，塑造脑回和脑沟的物理拉力也同时影响了神经细胞的迁移，而人类胚胎发育研究也支持这个观点。神经元迁移到皮质和皮质折迭这两个事件并非先后发生，而在时间上有部份重叠，当皮质折迭时，细胞层的伸展和挤压可能会影响后期新生神经元迁移到皮质的路径，而这些神经元又会影响皮质的组成。
此外，神经元的形状也会因为在皮质的不同位置而有所差异，例如，位于脑回底层的神经元会因侧边挤压而看起来修长；相对的，位于脑沟深层的细胞就会因为伸展而看起来扁平，这些细胞的形状和皮质折迭拉力的影响刚好一致。而脑回和脑沟神经元形状系统性的差异是否也会影响到它们的功能，是个颇吸引人探究的问题。
我们的计算机仿真程序显示，形状确实会影响细胞的功能，例如脑回细胞层较脑沟厚，刺激脑回底层树突所产生的信号要传回细胞本体时，所行走的路径就会比从脑沟深层树突传回细胞本体时来的长。研究人员可记录位于皮质上高低不同位置的神经元的活性，来检查这些物理因子对神经元功能的影响。据我们所知，目前还没有人进行这类研究。
(摘自台湾《科学人》杂志第85期 作者：希尔格泰戈(Claus C. Hilgetag)、巴巴斯(Helen Barbas) 翻译：涂可欣)
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